Drámai új felfedezés a gyermekkori cukorbetegségről

Az 1-es típusú vagy autoimmun diabétesz élethosszig tartó betegség, melyben a páciens hibásan működő immunsejtjei elpusztítják a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeit. Az autoimmun cukorbetegséggel élőknek egész életük során folyamatosan ellenőrizniük kell a vércukorszintjüket, és inzulint kell adagolniuk maguknak, hogy megelőzzék a vércukorszint tartós megemelkedését és az azzal járó súlyos komplikációkat.

Ritka a nagyon korai életkorban jelentkező autoimmun diabétesz

A nagyon korai életkorban jelentkező autoimmun diabétesz ritkaság, és rendszerint valamilyen ismert genetikai okra vezethető vissza. Előadódnak azonban a korai diabétesz olyan esetei, amelyek hátterében egyik ismert betegségokozó genetikai változatot sem tudják azonosítani. Tudott dolog továbbá, hogy az immunellenőrzőpont-gátlószereknek nevezett daganat-immunterápiás gyógyszerek a velük kezelt daganatos betegek egy részében autoimmun diabéteszt idéznek elő. 

 Eddig azt sem értettük, hogy miért pont ez a fajta immunterápia vált ki autoimmun diabéteszt. Az mindenesetre tény, hogy mind a genetikus okra visszavezethető, mind az immunterápia kiváltotta 1-es típusú diabétesz élethosszig tartó inzulinpótló kezelést igényel, és jelenleg nincs rájuk gyógymód. 

A Journal of Experimental Medicine szakfolyóiratban frissen közölt kutatás egy olyan testvérpár tanulmányozásával vette kezdetét, akiket már pár hetes korukban az autoimmun diabétesz egy ritka örökletes formájával diagnosztizáltak. Az Exeteri Egyetem ingyenes genetikai tesztelést kínál a világon bárhol született, diabétesszel diagnosztizált kisbabák számára, akik még nem érték el a kilenc hónapos életkort. A babák nagy része e szolgáltatás révén biztos genetikai diagnózishoz jut, és nagyjából a felüknél ez az ismeret a kezelésre nézve is következményekkel bír. 

Eddig ismeretlen mutáció áll a korai diabétesz hátterében

Amikor a kutatók először megvizsgálták a szóban forgó két testvér genomját, egyetlen ismert betegségokozó génváltozatra sem akadtak. Az exeteri csapat ezért teljesgenom-szekvenálást végzett a babáknál, hogy felkutassák az autoimmun diabétesz eddig azonosítatlan lehetséges okát. A szekvenálás eredményeképp a PD-L1 fehérje génjében azonosítottak egy mutációt, amely mindkét testvérben jelen volt, ezért gyanítani kezdték, hogy ez állhat a nagyon korán kialakult autoimmun diabétesz hátterében. 

 – magyarázza Matthew Johnson, az Exeteri Egyetem munkatársa és a tanulmány egyik szerzője. – Ez a fehérje egyfajta stop-jelzést küld az immunrendszer sejtjeinek, ezért a daganat-immunterápia egyik célpontja. Ugyanakkor tudomásunk szerint eddig senki sem talált olyan embert, aki betegségokozó mutációt hordozott volna a PD-L1 génjében. Tűvé tettük az egész bolygót, végigböngésztük az összes általunk ismert nagyléptékű adatbázist, de egyetlen másik családot sem találtunk, ahol ilyen mutáció ütötte volna fel a fejét. Ez a testvérpár ezért egyedülálló és hihetetlenül fontos alkalmat nyújt nekünk arra, hogy megvizsgáljuk, mi történik, ha ezt a gént az emberben kiiktatjuk.” 

Az Exeteri Egyetem munkatársai a New York-i Rockefeller Intézet, valamint a londoni King’s College munkatársaival együttműködve tanulmányozták az egyedülálló testvérpár esetét.

Részletesen vizsgálták a testvérpár sejtjeit

A vizsgálatokat a Wellcome Trust, a The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, a Diabetes UK és a US National Institutes of Health támogatta. Miután az exeteri kutatócsoport felvette a kapcsolatot az érintett család orvosával Marokkóban, a csoport tagjai odautaztak a testvérek lakóhelyére. Az itt levett mintákat egy kritikus tízórás időablakon belül kellett visszajuttatniuk a King’s College-ba, hogy biztosítsák az immunsejtek túlélését. A londoni és a New York-i csapatok ezután részletekbe menő vizsgálatnak vetették alá a testvérpár sejtjeit. 

 – fejtette ki Masato Ogishi, a New York-i Rockefeller Egyetem munkatársa és a tanulmány egyik társszerzője. – Mivel korábban már jellemeztünk egy PD-1 génhibával rendelkező testvérpárt, akiknél több szervre kiterjedő, autoimmun diabéteszt is magában foglaló autoimmunitást, illetve széleskörű immunsejt-szabályozási zavart állapítottunk meg, az immunrendszer hasonló mértékű súlyos szabályozási rendellenességére számítottunk a PD-L1-hiányos testvérpárnál is. Nagy meglepetésünkre azonban az ő immunrendszerük a tanulmányban végigvizsgált szempontok többsége szerint normálisnak tűnt. Ebből az következik, hogy a PD-L1 minden bizonnyal nélkülözhetetlen az autoimmun diabétesz elkerüléséhez, ugyanakkor nélkülözhető az immunrendszer működésének számos más aspektusa szempontjából. Úgy gondoljuk, hogy a PD-L2, a PD-1 kevésbé jól ismert másik kötőpartnere egyfajta biztonsági tartalékként tud üzemelni a PD-L1 hiányában. Ezt az elképzelést a PD-L1 daganatterápiás blokkolásának az összefüggésében is érdemes lesz tovább vizsgálni.” 

 – mondta el Timothy Tree, a londoni King’s College professzora és a tanulmány másik társszerzője. – Ez ahhoz a nagyszabású kérdéshez vezet minket tovább, hogy vajon mi olyan szerepet tölt be a PD-L1 a hasnyálmirigyben, ami miatt a jelenléte elengedhetetlen az inzulintermelő béta-sejtek immuntámadástól való megvédésében. Tudjuk, hogy a béta-sejtek bizonyos körülmények között kifejezik a PD-L1-et. Ugyanakkor a hasnyálmirigyben tartózkodó bizonyos immunsejtek szintén kifejezik a PD-L1-et. Amit most fel kell derítenünk, az a különböző sejttípusok közötti kommunikáció, amely kulcsfontosságú az autoimmun diabétesz megelőzése szempontjából.” 

A tanulmány új terápiás célpontot jelöl ki

„A most publikált felismerésünk gazdagítja az autoimmun jellegű, 1-es típusú diabétesz kialakulásáról alkotott képet. Egy lehetséges új terápiás célpontot jelöl ki, melynek gyógyszeres célzása a jövőben megelőzheti az autoimmun diabétesz kialakulását – folytatta a professzor. – Emellett új tudással is felruház bennünket a daganat-immunterápia területén, mivel egyedülálló módon feltárja, mi történik egy emberben a PD-L1 teljes hiánya esetén. Ilyen helyzetet egy tanulmányban mesterségesen sosem tudtunk volna előidézni. A PD-L1 gátlásával már komoly sikereket értünk el a rákterápiában, a serkentése pedig most az 1-es típusú diabétesz lehetséges kezeléseként merül fel. Eredményeink felgyorsíthatják az új és jobb gyógyszerek utáni kutatást.”